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急症与手术指南

重要的安全性信息

关于泰毕全治疗期间出现急症和手术状况的患者,重要的安全性信息请参阅下面的链接。

泰毕全: 紧急状况下的出血管理

评价抗凝活性

在紧急状况下,建议评估使用泰毕全的患者的抗凝水平。

  • 泰毕全的血浆浓度与抗凝作用的程度密切相关
  • 泰毕全的半衰期为 12-14小时(肾功能正常时的评估结果)
    • 应检查肾功能,因为半衰期常常会随着肾功能的下降而延长。
  • >80% 的 泰毕全通过肾脏清除
    • 肾功能损害的患者中,泰毕全的半衰期会相应地延长1,2

评价抗凝活性的因素

1. 采集血样的时间点

  • 抗凝效应取决于相对于上次用药的血样采集时间(请参阅下面的表格)2

2. 抗凝活性的水平

  • 最敏感的指标是凝血酶时间(TT)检测
  • TT指标正常,表示泰毕全没有临床相关性抗凝作用。
  • 活化部分凝血活酶时间(aPTT) 和蛇静脉酶凝结时间 (ECT) 正常也表示泰毕全没有药理学相关性抗凝活性2

3. 不推荐采用某些试验

  • 凝血酶原时间(INR)用于评价泰毕全的抗凝活性不够敏感。
  • 请注意:床边检测设备检测INR显示的数值呈假性升高(假性升高2-4倍)2,3

推荐的检测:定量

目前可用的多种TT检测方法中,推荐采用HEMOCLOT®检测法检测达比加群的药代动力学暴露。

校准 Hemoclot® 凝血酶抑制剂检测
(HYPHEN BioMed, Neuville-sur-Oise, 法国)

150mg每日2次的用药后,下次用药之前(谷值,例如,上次用药后10-16小时),采用校准的Hemoclot®检测法检测>200 ng/mL达比加群血浆浓度的稀释凝血酶时间(dTT)与出血风险升高相关。

这份表格所示为服用规定剂量的泰毕全后,预期的泰毕全血浆水平:1,4-6:

适应症
(剂量与方案)
 平均 Cmax, ss
(第25-75百分位数范围)
 [ng/ml]         
平均血浆谷浓度, ss
(第25-75百分位数范围)
 [ng/ml]
SPAF (150 mg bid175  175 (117-275)* 91 (61-143) ‡
SPAF (110 mg bid) 126 (85-200)* 65 (43-102) ‡

SPAF= 房颤患者的卒中预防; qd= 每日一次; bid =每日2次。
* 服药后约2小时
† 服药后22-26小时
‡ 服药后10-16小时

推荐的检测:半定量

活化部分凝血活酶试验
谷值时(即将下次用药前), aPTT >80 秒或大约延长2到3倍与出血风险升高相关 

谷值时的aPTT大约延长1.5倍是泰毕全150mg bid用药后的预计抗凝水平。应注意的是,肝素及其衍生物也会延长aPTT。这种综合效应未知。2

蛇静脉酶凝结时间和凝血酶时间
ECT 和TT试验评估直接凝血酶抑制剂(例如泰毕全)的抗凝活性。 

由于没有标准化,这两种检测方法在不同的实验室间经常存在明显差异,因此,无法提供当地实验室的参考值。2

请参阅最新的完整 产品说明书。 

接受泰毕全治疗的患者的出血管理

采取与维生素K拮抗剂治疗的患者相同的措施: 1,2 

  • 不推荐使用维生素K
  • 透析是从血浆中清除泰毕全的另一种选择
  • 停用 泰毕全
  • 检查出血来源

在启动标准治疗前,维持充分的利尿:

  1. 手术止血
  2. 补充血容量(例如新鲜的全血或新鲜的冷冻血浆)
  3. 使用凝血因子浓缩物(请注意:虽然有一些实验经验支持这些制剂的作用,但临床证据有限)
               a) 凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) (例如未活化和活化的)
               b) 重组活化凝血因子 VIIa (rFVIIa)
               c) 如果有血小板减少或曾使用长效抗血小板药物(例 乙酰水杨酸或氯吡格雷),               可考虑使用血小板浓缩物。
  • 通过透析、稳定的血液灌注或紧急活性炭过滤的方法清除泰毕全(请注意:没有临床经验支持活性炭过滤的作用)

抗凝活性检测的系列指标可作为泰毕全的相对清除率的参考。需指出的是,虽然使用PCC,但aPTT和ECT等凝血检测指标可能仍会升高。7

接受手术或有创操作并使用泰毕全的患者的出血风险升高。在这些情况下,手术干预可能需要暂时停用泰毕全。

[以下这张图使用中文版本]

    


Chart adapted with permission from van Ryn J, Stangier J, Haertter S et al. Dabigatran etexilate–a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103:1116–1127.

手术与干预时用药指导

使用泰毕全®的患者接受手术或有创操作时出血风险升高。可能需要暂时停用泰毕全®。

术前阶段

需要择期有创操作或手术时

  • 至少应提前24小时停用泰毕全®。
  • 对于出血风险较高的患者,或是需要完全止血的大手术,应考虑在术前2到4天时停用泰毕全®。
  • 肾功能不全的患者中,达比加群的清除可能需要更长时间
    • 任何操作前,都应考虑到这一点

需要进行急诊操作时:

  • 应暂时停用泰毕全®
  • 如可能,应推迟手术/干预,直到泰毕全®末次给药至少12小时后
    • 如果不能推迟手术,出血的风险可能会升高
    • 应权衡出血的风险和干预的急迫性1

有创操作或手术前的停药原则总结

 

凝血试验及其解释2

无论是泰毕全®短期还是长期治疗,都无需常规临床监测。不过,如怀疑药物过量,或使用泰毕全®的患者需急诊救治,或手术之前,评估患者的抗凝状态也是需要的。

血浆达比加群浓度与抗凝作用的程度密切相关。以下试验可用于评估出血的风险。

注:INR对达比加群治疗非常不敏感,不推荐用于达比加群治疗时的抗凝检测。在紧急状况下,可采用Hemoclot® 试验或aPTT试验确定凝血时间。2,5

在推荐的剂量下达比加群对凝血水平的延长可用以下指标评估:

  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)
  • 凝血酶时间(TT),和
  • 蛇静脉酶凝结时间 (ECT)

对于因达比加群活性过度导致出血的患者:1

  • 预计这些凝血试验的结果会升高
    • 因此,有助于评估达比加群的抗凝活性
    • aPTT 对抗凝活性的敏感性通常不如TT 或 ECT
在目前可用的多种TT检测方法中,推荐使用 HEMOCLOT® 检测法,以确定达比加群的药代动力学暴露水平。


实际凝血酶时间 (TT)检测结果取决于凝血仪和用于检测的凝血酶批次。

  • 因此,建议采用以达比加群标准校准的Hemoclot® 凝血酶抑制剂检测(一种稀释的TT检测方法,Hyphen BioMed,Neuville-sur-Oise,法国),以计算泰毕全®的浓度,而不是仅确定TT。2,4
  • SPC推荐进行稀释的凝血酶时间 (dTT) 试验
    • I如采用dTT ,150mg每日2次的用药后,在谷水平(上次用药后10-16小时)检测的 > 200 ng/mL的达比加群血浆浓度与出血风险升高相关1

不过, aPTT 试验是非常普遍的一种试验,可以大致估计达比加群达到的抗凝强度。 1

  • 对于目前出血或有出血风险的患者,aPTT试验有助于确定抗凝活性是否过度。
  • 不过,aPTT试验的敏感性有限,不适合用于精确定量评估抗凝作用,尤其是达比加群血浆浓度高时。
  • 对aPTT的高数值的解释应谨慎。

                 

1 Pradaxa® Summary of Product Characteristics. 2013. Boehringer Ingelheim.
2 van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103:1116–1127.
3 van Ryn J et al. Am J Med 2011, in press.
4 Peyrafitte M et al. J Thromb Haemost 2011; 9(Suppl 2):660 Abstract P-WE-445.
5 Hemoclot® Thrombin Inhibitor assay (HYPHEN BioMed, Neuville-sur-Oise, France). www.hyphen-biomed.com.
6 Boehringer Ingelheim. Data on file.
7 Feiba® Prescribing Information, 2009. Baxter Healthcare Corporation.
8 Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292-303.